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El primer paso para tratar cualquier enfermedad es determinar qué es lo que la causa. Es necesario responder a muchas preguntas para comprender lo que se necesita para buscar nuevos tipos de tratamientos.
¿Cómo contrae una persona la enfermedad?
¿Qué células se ven afectadas?
¿Está causada la enfermedad por factores genéticos? Y en ese caso, ¿qué genes están activados o desactivados en las células enfermas?
¿Qué proteínas están presentes o ausentes en las células enfermas en comparación con las células sanas?
Si la enfermedad es causada por una infección, ¿cómo interactúa el microorganismo infeccioso con el organismo?
En los laboratorios modernos se utilizan herramientas sofisticadas para responder a estas preguntas. Las herramientas están diseñadas para descubrir las raíces moleculares de las enfermedades y destacar las diferencias fundamentales entre las células sanas y las enfermas. Los investigadores utilizan con frecuencia varios enfoques para crear una imagen detallada del proceso de la enfermedad.
Una vez que empieza a aparecer la imagen, pueden pasar años hasta saber cuáles de los cambios asociados con la enfermedad son los más importantes. ¿Es el cambio el resultado de la enfermedad o es la enfermedad el resultado del cambio? Al determinar qué defectos moleculares están realmente detrás de una enfermedad, los investigadores pueden identificar las mejores dianas para nuevos medicamentos. En algunos casos, es posible que ya exista un medicamento dirigido contra la mejor diana de la enfermedad, y el objetivo sería desarrollar un nuevo fármaco que conlleve otras ventajas. Con frecuencia, sin embargo, el objetivo del descubrimiento de fármacos es ofrecer un tipo de tratamiento totalmente nuevo que actúe sobre una nueva diana.
Las siguientes herramientas ayudan a los investigadores a obtener información sobre cómo se desarrolla una enfermedad.
Cultivos celulares.Mediante el cultivo de células tanto sanas como enfermas, los investigadores pueden estudiar las diferencias en los procesos celulares y en la expresión de proteínas.
Estudios en especies cruzadas.Los genes y las proteínas presentes en los seres humanos también pueden encontrarse en otras especies. Las funciones de muchos genes humanos se han descubierto al estudiar genes paralelos en otros organismos.
Bioinformática.La comunidad científica genera enormes volúmenes de datos biológicos cada día. La bioinformática ayuda a organizar esos datos para formar una imagen más clara de la actividad de las células normales y enfermas.
Marcadores biológicos.Son sustancias (con frecuencia proteínas) que pueden utilizarse para medir una función biológica, identificar un proceso patológico o determinar las respuestas a un tratamiento. También pueden utilizarse para el diagnóstico, el pronóstico y como guía para el tratamiento.
Proteómica.La proteómica es el estudio de la actividad de las proteínas en una célula, un tejido o un organismo determinados. Los cambios en la actividad de las proteínas pueden arrojar luz sobre el proceso de la enfermedad y el efecto de los medicamentos que se están investigando.
El término “diana” se refiere a la molécula específica del organismo sobre la que un medicamento está diseñado para actuar. Por ejemplo, los antibióticos actúan sobre proteínas específicas que no están presentes en los seres humanos, pero que son esenciales para la supervivencia de las bacterias. Muchos medicamentos para reducir el colesterol actúan sobre las enzimas que utiliza el organismo para producir colesterol.
Los científicos calculan que existen aproximadamente 8,000 dianas terapéuticas que podrían ser la base para nuevos medicamentos. La mayoría son proteínas de distintos tipos, como enzimas, factores de crecimiento, receptores celulares y moléculas mediadoras de señales celulares. Algunas dianas están presentes en exceso durante la enfermedad, por lo que el objetivo es bloquear su actividad. Esto puede hacerse mediante un medicamento que se una a la diana y evite que interactúe con otras moléculas del organismo. En otros casos, existe una deficiencia o una carencia de la proteína diana, y el objetivo es aumentarla o reemplazarla con el fin de restablecer la función sana. La biotecnología ha permitido crear tratamientos similares o idénticos a las moléculas complejas de las que el cuerpo depende para mantenerse sano.
La increíble complejidad de la biología humana hace muy difícil elegir las dianas adecuadas. Pueden ser necesarios muchos años de investigación y ensayos clínicos para descubrir que una nueva diana no produce los resultados deseados. Para reducir ese riesgo, los científicos intentan demostrar el valor de las dianas a través de experimentos de investigación que muestran la función de la diana en el proceso de la enfermedad. El objetivo es demostrar que la actividad de la diana es la responsable del curso de la enfermedad.
Una vez que se ha identificado la diana, el siguiente paso es identificar un fármaco que actúe de la forma deseada sobre la diana. Si los investigadores deciden utilizar un compuesto químico, se suele usar una tecnología conocida como selección de fármacos. Mediante el uso de sistemas automatizados, los científicos pueden probar rápidamente miles de compuestos para determinar cuáles interfieren con la actividad de la diana. Después se pueden realizar pruebas adicionales con los compuestos más potentes para encontrar el compuesto con mayores posibilidades de convertirse en fármaco.
Los tratamientos biológicos, en cambio, se diseñan por medio de la ingeniería genética. Si el objetivo es suministrar una proteína deficiente o ausente, se utiliza el gen de dicha proteína para crear una versión recombinante de la proteína que pueda administrarse a los pacientes. Si el objetivo es bloquear la proteína diana con un anticuerpo, uno de los métodos más utilizados es exponer a ratones transgénicos a la diana con el fin de inducir su sistema inmunitario a generar anticuerpos contra dicha proteína. A continuación, se extraen las células que producen esos anticuerpos específicos y se manipulan para crear una nueva línea celular. Los ratones que se utilizan en este proceso están genéticamente modificados para que generen anticuerpos humanos, lo cual reduce el riesgo de reacciones alérgicas en los pacientes.
Una vez que se ha identificado un fármaco candidato prometedor, debe someterse a gran cantidad de pruebas antes de que sea posible estudiarlo en seres humanos. Se llevan a cabo un gran número de estudios de seguridad con líneas celulares genéticamente modificadas para que expresen genes que con frecuencia son responsables de los efectos secundarios. El uso de modelos con líneas celulares ha permitido reducir la cantidad de animales necesarios para las pruebas y ha ayudado a acelerar el proceso del desarrollo de los fármacos. No obstante, aún es necesario realizar pruebas en animales para cerciorarse de que el fármaco no interfiera con las funciones biológicas complejas que solo se encuentran en las formas de vida superiores.
Pruebas en 20 a 80 voluntarios sanos y, en ocasiones, pacientes. Los objetivos principales son evaluar la seguridad y la tolerabilidad, y explorar cómo se comporta el fármaco en el organismo (cuánto tiempo permanece en el organismo, qué cantidad de fármaco alcanza la diana, etc.).
Estudios en aproximadamente 100 a 300 pacientes. Los objetivos son evaluar si el fármaco parece ser eficaz, seguir investigando su seguridad y determinar la dosis óptima.
Estudios a gran escala, de entre 500 a 5.000 pacientes o más, pacientes o más, en función de la enfermedad y del diseño del estudio. Con frecuencia se necesitan ensayos muy grandes para determinar si un fármaco puede evitar resultados nocivos para la salud. El objetivo es comparar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del fármaco candidato con las de otro fármaco o con un placebo.
Si el fármaco candidato muestra beneficios claros y riesgos aceptables en la fase 3, la empresa puede presentar una solicitud a las autoridades para que aprueben la comercialización del fármaco. En Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos evalúa los medicamentos nuevos. En la Unión Europea, la Agencia Europea de Medicamentos se ocupa de esta tarea. Los órganos reguladores revisan los datos de todos los estudios y deciden si los beneficios que proporciona el medicamento superan los posibles riesgos que pueda tener. Incluso si el medicamento se aprueba, es posible que los organismos reguladores requieran un plan para reducir cualquier posible riesgo para los pacientes. También se necesita un plan para vigilar los efectos secundarios en los pacientes.
Las empresas pueden seguir realizando ensayos clínicos con un medicamento aprobado para determinar si funciona en otras afecciones específicas o en otros grupos de pacientes, y las autoridades de salud también pueden requerir ensayos adicionales. Estos ensayos se conocen como estudios de fase 4.
El proceso completo de desarrollo de un fármaco dura, en promedio, entre 10 y 15 años. Muy pocos fármacos candidatos logran superar todos los obstáculos de este proceso.
Una de las primeras decisiones clave en el descubrimiento de un fármaco es si se debe incidir sobre la diana utilizando una molécula química pequeña o una molécula biológica grande. Ambos enfoques tienen ventajas y desventajas.
Las moléculas pequeñas pueden diseñarse de forma que atraviesen las membranas celulares y penetren en las células, lo que permite utilizarlas contra dianas que están en el interior de las células. Algunas también son capaces de atravesar la barrera hemato-encefálica y permiten tratar trastornos psiquiátricos y otras enfermedades cerebrales. Los compuestos biológicos por lo general no son capaces de atravesar las membranas celulares ni de llegar al cerebro. Su uso se limita en gran medida a las dianas presentes en la superficie celular o que circulan fuera de las células.
Las moléculas pequeñas suelen tener una buena especificidad por su diana, pero los anticuerpos terapéuticos tienden a mostrar una especificidad extremadamente alta. La mayoría de las moléculas grandes permanecen durante más tiempo en el organismo, lo que reduce la frecuencia con la que es necesario administrarlas.