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18 de marzo de 2017
La reducción de los niveles de C-LDL con Repatha® (evolocumab) no tuvo un efecto negativo en la función cognitiva en el estudio de referencia de fase 3

En el estudio se evaluó un subgrupo de pacientes del estudio de eventos cardiovasculares

No se observó ninguna señal de empeoramiento de la función cognitiva, incluso en los pacientes que llegaron a niveles de colesterol LDL inferiores a 25 mg/dl

Los resultados en detalle de uno de los mayores estudios controlados y aleatorizados de la función cognitiva, se presentaron en una sesión sobre los ensayos clínicos más novedosos del American College of Cardiology 2017


BARCELONA (18 de marzo de 2017) – Amgen ha presentado resultados detallados del estudio EBBINGHAUS en el que se evaluaba el impacto de Repatha® (evolocumab) sobre la función cognitiva. En el estudio participaron 1.974 pacientes del estudio de eventos cardiovasculares con Repatha (FOURIER). El estudio ha demostrado que el efecto de Repatha en la variable principal de la función ejecutiva fue no-inferior a placebo. Además, no se observó ninguna diferencia estadística entre Repatha y placebo en el resto de dominios cognitivos analizados: memoria de trabajo, función de la memoria y velocidad psicomotora (variables secundarias). Los resultados detallados del estudio EBBINGHAUS se presentaron en una sesión sobre los ensayos clínicos más novedosos en el 66º Congreso anual del American College of Cardiology que se celebra en Washington D.C. este fin de semana. 

"Hace tiempo que se debate sobre los efectos negativos que podrían tener los niveles bajos de colesterol LDL en la memoria u otras funciones cognitivas", explica el doctor Robert P. Giugliano, del Brigham and Women's Hospital (Boston), e investigador principal del estudio. "Después de prácticamente dos años de tratamiento con evolocumab, no hallamos ninguna evidencia de disminución de la función neurocognitiva en una serie de pruebas neuropsicológicas específicas. También pedimos a los pacientes y a sus médicos que nos proporcionaran sus evaluaciones, y no encontramos diferencias entre evolocumab y placebo. Estos hallazgos confirman que reducir los niveles de c-LDL con evolocumab hasta niveles muy inferiores a los objetivos de tratamiento actuales es seguro".

En la cohorte principal de 1.204 pacientes, con una mediana de seguimiento de 19 meses, el cambio respecto a la puntuación basal del índice de estrategia de la función ejecutiva en la memoria de trabajo espacial fue similar entre los grupos de Repatha y placebo (puntuación basal media de 17,8; cambio medio respecto al valor basal de -0,2 frente a -0,3, respectivamente). La variable principal fue inferior al margen especificado previamente, lo que demuestra la no-inferioridad. La variable principal se evaluó mediante el índice de estrategia de la función ejecutiva en la memoria de trabajo espacial de la batería automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB), una herramienta de evaluación cognitiva computarizada basada en una tableta que es independiente del idioma y de la cultura.

"Los resultados, de uno de los mayores estudios controlados y aleatorizados sobre la función cognitiva, han demostrado claramente que la reducción del c-LDL hasta unos niveles sin precedentes con Repatha no tuvo ningún impacto negativo en la cognición", subraya el doctor Sean E. Harper, vicepresidente ejecutivo de Investigación y Desarrollo de Amgen. "Estos resultados apoyan aún más la seguridad de Repatha como tratamiento eficaz en la disminución del c-LDL sin efectos negativos observados en la memoria ni en otras funciones cognitivas".

Los resultados de las variables secundarias en los tres dominios cognitivos de memoria del trabajo, función de la memoria y velocidad psicomotora coincidieron con el resultado de la variable principal. Los pacientes tratados con Repatha experimentaron un cambio respecto al valor basal similar al de los pacientes que recibieron placebo en los tres dominios cognitivos analizados: puntuación entre errores en la memoria del trabajo espacial (valor basal de 21,0; Repatha -0,5 frente a placebo -0,9), total de errores ajustados del aprendizaje de pares asociados (valor basal de 25,8; cambio con Repatha -1,5 frente a -1,5 con placebo), mediana del tiempo de reacción (RTI) entre cinco opciones (valor basal de 355,9; cambio de 5,2 milisegundos con Repatha frente a 0,9 milisegundos con placebo). Los cambios respecto al valor basal en la puntuación compuesta global fueron similares entre los grupos de tratamiento (valor basal de -0,008; cambios con Repatha de 0,03 frente a 0,06 con placebo). Los resultados obtenidos en la cohorte completa coincidieron con los de la cohorte principal. 

En un análisis exploratorio, estos resultados fueron coherentes independientemente de los niveles de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) alcanzados, incluidos los 661 pacientes con los niveles de c-LDL más bajo (< 25 mg/dl).

En el estudio EBBINGHAUS, las tasas de acontecimientos adversos neurocognitivos fueron similares entre los grupos de tratamiento. En la cohorte completa, se notificaron 19 acontecimientos adversos neurocognitivos (1,9 por ciento) en el grupo de Repatha y 16 acontecimientos (1,6 por ciento) en el grupo de placebo. En el estudio de eventos cardiovasculares con Repatha (FOURIER) realizado en 27.564 pacientes, se notificaron acontecimientos adversos neurocognitivos en el 1,6 por ciento de los pacientes del grupo de Repatha y en el 1,5 por ciento de los pacientes del grupo de placebo. Los acontecimientos adversos identificados en EBBINGHAUS fueron consistentes con los identificados en FOURIER.

Diseño del estudio de la función cognitiva con Repatha (EBBINGHAUS)
EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in high cardiovascUlar risk Subjects) es un ensayo de no inferioridad aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 1.974 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente evidente incluidos en el estudio de eventos cardiovasculares con Repatha (FOURIER). La evaluación de no inferioridad de la variable principal del índice de estrategia de la función ejecutiva en la memoria del trabajo espacial (que evalúa la función ejecutiva o el pensamiento o la toma de decisiones complejas) se realizó en la cohorte principal de 1.204 pacientes que se incluyeron al recibir la primera dosis del producto en investigación o antes de recibirla y que contaban con al menos una evaluación posbasal de CANTAB. En la cohorte completa (1.974 pacientes) se incluyeron todos los pacientes aleatorizados. La variable principal se evaluó comparando el intervalo de confianza (IC) del 95 por ciento con el margen de no inferioridad especificado previamente para la diferencia del tratamiento entre Repatha y placebo. Las variables secundarias fueron la puntuación entre errores en la memoria de trabajo espacial de CANTAB (que evalúa la memoria del trabajo o la habilidad de retener ítems en mente mientras ese item se procesa activamente), el total de errores ajustados del aprendizaje de pares asociados de CANTAB (que evalúa la función de la memoria o la habilidad de almacenar y recuperar información asociando un acontecimiento a una hora y un lugar) y la mediana del tiempo de reacción entre cinco opciones de CANTAB (que evalúa la velocidad psicomotora que se encarga de detectar y responder a un estímulo). El IC del 95 por ciento para la diferencia del tratamiento estimada entre Repatha y placebo fue equivalente entre las tres variables secundarias. 

Las variables principal y secundaria se evaluaron mediante una herramienta basada en una tableta a nivel basal, a las 24 semanas, anualmente y al final del estudio. El análisis principal comparó el cambio medio respecto al valor basal en los pacientes que contaban con una evaluación cognitiva basal el primer día que recibieron el fármaco del estudio o antes de recibirlo.

Diseño del estudio de eventos cardiovasculares con Repatha (FOURIER)
FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), un ensayo de fase 3 multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se ha diseñado para evaluar si el tratamiento con Repatha combinado con tratamiento con estatinas, en comparación con placebo más tratamiento con estatinas, reduce los acontecimientos cardiovasculares. La variable compuesta de acontecimientos adversos cardiovasculares mayores (MACE) es el tiempo que transcurre hasta la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio o el infarto cerebral (variable secundaria clave). La variable compuesta de MACE ampliada es el tiempo que transcurre hasta la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio, el infarto cerebral, la hospitalización por angina inestable o la revascularización coronaria (variable principal).

Los pacientes elegibles con colesterol alto (c-LDL >= 70 mg/dl o colesterol ligado a lipoproteínas de no alta densidad [c-no-HDL] >= 100 mg/dl) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente evidente de más de 1.300 centros de estudio de todo el mundo fueron aleatorizados para recibir 140 mg de Repatha por vía subcutánea cada dos semanas o 420 mg mensualmente más una dosis eficaz de estatinas o bien placebo por vía subcutánea cada dos semanas o mensualmente más una dosis eficaz de estatinas. El tratamiento optimizado con estatinas se definió como al menos 20 mg diarios de atorvastatina o equivalente con una recomendación de al menos 40 mg diarios de atorvastatina o equivalente, donde se haya aprobado. El estudio se basó en los acontecimientos y prosiguió hasta que al menos 1.630 pacientes experimentaron una variable secundaria clave.

Sobre Repatha® (evolocumab)
Repatha® (evolocumab) es un anticuerpo monoclonal humano que inhibe la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) y, uniéndose a la PCSK9, evita que ésta se una al receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (rLDL). Se impide así la degradación del rLDL mediada por la PCSK9 y se permite que el rLDL se recicle de nuevo en la superficie celular hepática. Al inhibir la unión de la PCSK9 al rLDL, Repatha® aumenta el número de rLDL disponibles para eliminar las LDL de la sangre, por lo que disminuyen los niveles de c-LDL.1

Repatha® está aprobado en más de 40 países, incluidos Estados Unidos, Japón, Canadá y los 28 Estados miembros de la Unión Europea. Las solicitudes en otros países están pendientes.

Reacciones adversas
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones farmacológicas adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos pivotales en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, con las dosis recomendadas, fueron nasofaringitis (4,8 por ciento), infección respiratoria del tracto superior (3,2 por ciento), dolor de espalda (3,1 por ciento), artralgia (2,2 por ciento), gripe (2,3 por ciento) y náuseas (2,1 por ciento). El perfil de seguridad de la población con hipercolesterolemia familiar homocigótica coincidía con el que presentaba la población con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.

Consulte la ficha técnica del producto para obtener toda la información de prescripción en Europa.


REFERENCIAS
 1. Ficha Técnica de Repatha®. Amgen.
2. World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs) fact sheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/. Accessed February 2017.

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